但是，这条“真龙”却连吓带冷，半天说不出话来，就此一病不起。这一年的十二月初十，朱厚照拖着病体回到了离开一年半的北京紫禁城，第二年，即正德十六年(1521)三月十四，永远离开了这个世界，当时才31岁。大臣们根据他生前的喜好和行为，为其立了一个庙号—武宗。
武宗朱厚照死时没有儿子，也没有兄弟，大学士们根据“父死子继，兄终弟及”，以及由近及远的继承惯例，经过皇太后的同意，将朱厚照的一位堂弟、15岁的兴王朱厚熜，从湖广安陆请到京城，做了皇帝，这就是后来庙号为“世宗”的嘉靖皇帝。
朱厚熜这时候也才15岁，天上掉馅饼，竟然让他做皇帝。一开始是通知他以皇帝的身份到北京，但是他到了良乡的时候，情况就发生了变化，大学士们希望他以皇太子的身份从东安门进宫，而不是计划的大明门。当然，或许这也是太后的想法，自己的儿子死了，不能让别人的儿子继位太容易。如果这是太后的意思，这就太小家子气了，这个皇位迟早都是别人的，你还不如爽爽快快地把人情做得更大一些。如果是内阁杨廷和等人的主意，那就是这帮老臣想多一些话语权，让皇帝变得听话一些，不能又出一个武宗皇帝，要培养一个“孝宗”皇帝。
